Как часто применяются генноинженерные препараты для лечения артрита

Частота введения геноинженерных препаратов при артрите зависит от конкретного препарата и рекомендаций врача. В большинстве случаев такие препараты назначаются раз в несколько недель или месяцев, но точный график может варьироваться в зависимости от тяжести заболевания и индивидуальных особенностей пациента.

Важно помнить, что самоуправление в назначении и частоте применения геноинженерных лекарств может привести к нежелательным последствиям. Поэтому любые изменения в режиме лечения следует обсуждать с лечащим врачом, который сможет предложить наиболее эффективную и безопасную схему терапии.

Современные принципы разработки биоаналогов

Появление недорогих биоаналогов способствует уменьшению расходов в области здравоохранения, в том числе за счёт снижения цен на оригинальные биологические лекарственные препараты (ГИБП), что в свою очередь делает лечение доступным для большего числа пациентов. К примеру, в одном из исследований было показано, что выход биоаналогов на американский рынок в последующие десять лет может привести к экономии бюджетных средств более чем на 44 миллиарда долларов, если цены на эти препараты окажутся на 35% ниже, чем у оригинальных ГИБП [1]. Тем не менее, важно, чтобы снижение затрат не происходило за счёт ухудшения эффективности и безопасности лечения. В последние годы в научной литературе активно обсуждаются требования касательно процессов регистрации биоаналогов, особенно необходимость проведения рандомизированных клинических испытаний с целью подтверждения их сопоставимой эффективности и безопасности по сравнению с референтным ГИБП [2-5]. В случаях, когда такие испытания не были проведены, препарат рассматривается как «предполагаемая копия» (intended copy) референтного ГИБП, а не как биоаналог.

ГИБП, предназначенные для лечения ревматических заболеваний, представляют собой сложные белковые молекулы, включая моноклональные антитела, циркулирующие рецепторы и гибридные молекулы, созданные с использованием генной инженерии. В отличие от низкомолекулярных препаратов, они не могут считаться точными копиями оригинальных веществ. Даже небольшие изменения в процессе производства этих белков могут существенно повлиять на их биологическую активность и иммуногенность, а, следовательно, на безопасность и эффективность лечений [3]. Свойства белков также могут варьироваться в зависимости от сложных посттрансляционных модификаций, таких как гликозилирование, окисление, метилирование и деаминирование [5].

В последние годы такие организации, как Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и регуляторные инстанции в Европейском Союзе и США, разработали определения для биоаналогов. В частности, ВОЗ описывает биотерапевтические препараты, которые по своим характеристикам качества, безопасности и эффективности аналогичны зарегистрированным референтным лекарствам [6]. В определении Европейского агентства по лекарствам (ЕМА) и аналогичном определении Евразийской экономической комиссии подчеркивается, что необходимо проводить комплексные исследования, подтверждающие схожесть влияния биоаналога с референтным препаратом по критериям качества, биологической активности, безопасности и эффективности [7, 8]. В определении Американского управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) акцентируется, что могут быть незначительные различия в клинически незначимых компонентах между биоаналогом и зарегистрированным в США оригинальным ГИБП, при этом отсутствуют клинически значимые различия в безопасности, чистоте и активности [9].

Сегодня большинство экспертов сходятся во мнении, что регистрация биоаналога должна производиться на основании результатов не только доклинических, но и клинических исследований 3 фазы, предполагающих прямое сравнение потенциального биоаналога с оригинальным ГИБП (рис. 1) [2,5].

Таким образом, разработка биоаналога по сути сопоставима с разработкой оригинального препарата, за исключением того, что на этапе 2 не требуется проведение исследований, касающихся режимов введения и выбора оптимальных дозировок. Регуляторы в Европе и США, а также Евразийская экономическая комиссия предлагают использовать пошаговый подход в изучении биоаналогов [7-9]. При этом объем и содержание доклинических и клинических исследований зависят от результатов, полученных на предыдущих этапах. Важно учитывать все данные, а не придавать значимость только некоторым аспектам. Цель всех исследований заключается в выявлении потенциальных отличий между биоаналогом и оригинальным ГИБП, а В установлении клинического значения любых отличий, если таковые обнаруживаются [2].

В доклинических исследованиях проводятся анализы аминокислотной последовательности, физико-химических свойств и качества белков, а также сопоставимость серий биоаналога и оригинального ГИБП по различным характеристикам, таким как содержание заряженных изоформ, гликозилирование и другие посттрансляционные изменения, а также состав примесей [8]. Существенную роль играет сравнение функциональных свойств ГИБП, включая взаимодействие моноклональных антител с антигеном-мишенью или Fc-рецепторами, а также антителозависимую клеточную и комплементзависимую цитотоксичность, активацию комплемента [8]. Методы анализа должны быть достаточно чувствительными для выявления различий в активности по сравнению с концентрацией между биоаналогом и референтным препаратом. Важно не только продемонстрировать наличие у белка определённого свойства, но и доказать, что по соответствующему показателю он эквивалентен оригинальному ГИБП, т.е. является настоящее биоаналогом.

Такая же цель преследуется в клинических исследованиях, в которых изучают фармакокинетическую и фармакодинамическую эквивалентность биоаналога и оригинального ГИБП (границы сопоставимости по первичным параметрам обычно составляют 80-125%) и подтверждают их сопоставимые клиническую эффективность и безопасность.

Как упоминалось ранее, ключевым этапом разработки биоаналога является подтверждение его соответствия оригинальному ГИБП в рамках рандомизированного контролируемого испытания 3 фазы, которое следует проводить на наиболее «чувствительной» группе пациентов [2]. Эти испытания должны продолжаться достаточный период времени для оценки сохранения достигнутого эффекта и безопасности на более длительных сроках терапии. Сравнительное изучение результатов лечения в более ранние сроки, например, через 8-12 недель, также позволяет оценить скорость действия различных препаратов [10]. Выбор критериев эффективности в сравнительных клинических испытаниях должен строиться на научно обоснованных основаниях. В процессе оценки эффективности необходимо минимизировать влияние факторов, зависящих от пациента и его заболевания.

Все белки имеют иммуногенность, то есть могут вызывать выработку антител, включая нейтрализующие, которые могут снижать эффективность лечения ГИБП. По иммуногенности биоаналоги могут потенциально отличаться от оригинальных препаратов, особенно если в процессе их производства используются иные экспрессирующие конструкции, что может привести к изменениям в свойствах биологического препарата [8].

Таким образом, при проведении сравнительного клинического испытания нужно оценивать частоту выработки антител в целом и частоту образования как связывающих, так и нейтрализующих антител, а также их воздействие на эффективность ГИБП. Изучение иммуногенности будет более информативным у пациентов, которые ранее не проходили терапию ГИБП [11]. Оптимально, если они также не получали сопутствующее лечение иммуносупрессивными средствами. Следует помнить, что иммуногенность ГИБП может зависеть от дозы препарата, генетических факторов, а также особенностей самого заболевания [2]. Например, в клинических испытаниях оригинального инфликсимаба и его биоаналога частота выработки антител у пациентов с ревматоидным артритом, получавших инфликсимаб в дозировке 3 мг/кг вместе с метотрексатом, была выше, чем у пациентов с анкилозирующим спондилитом, которые получали лишь инфликсимаб в дозировке 5 мг/кг [12, 13].

Экстраполяция показаний к применению биоаналого

Нужно ли подтверждать биоподобие биоаналога и референтного препарата по каждому показанию к применению? Некоторые специалисты считают необходимым проводить рандомизированные клинические исследования по каждому зарегистрированному показанию [14,15]. Однако подобная практика представляется чрезмерной.

По мнению группы экспертов, если на этапе доклинических исследований доказана эквивалентность качественных и функциональных характеристик, а в рандомизированном клиническом исследовании подтверждена сопоставимость клинической эффективности и безопасности биоаналога оригинальному препарату по крайней мере по одному показанию, то полученные данные могут быть экстраполированы на другие показания, по которым биоаналог не изучался [2]. Данная практика правомочна в отношении тех показаний, при которых механизм действия одинаков. Так, многие ГИБП в ревматологии применяются по различным показаниям, например, ингибиторы ФНО-α используют для лечения ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита, а также псориаза и воспалительных заболеваний кишечника. Cпециально изучать фармакокинетические свойства или клиническую эффективность биоаналогов ингибиторов ФНО-α у пациентов со всеми заболеваниями, которые служат показаниями к их применению, не имеет особого смысла, учитывая однотипную роль ФНО-α в иммуновоспалительном процессе [2]. Однако некоторые ГИБП, например, ритуксимаб, используются у пациентов не только с ревматическими, но и онкологическими заболеваниями, что может потребовать проведения отдельных фармакокинетических исследований, учитывая потенциальные различия мишень-опосредованного клиренса.

Экстраполяция показаний к применению биоаналогов в настоящее время стала общепринятой практикой в мире, что позволяет производителям снижать расходы на клинические исследования, обеспечивать более привлекательную стоимость препаратов и быстрее вводить их в клиническое использование.

Место генно-инженерных биологических и таргетных препаратов в терапии ревматоидного артрита

Для цитирования: Мазуров В.И., Беляева И.Б., Трофимов Е.А. и др. Место генно-инженерных биологических и таргетных препаратов в терапии ревматоидного артрита // Эффективная фармакотерапия. 2019. Т. 15. № 40. С. 36–44.

DOI 10.33978/2307-3586-2019-15-40-36-44Эффективная фармакотерапия. 2019.Том 15. № 40. Ревматология, травматология и ортопедия

• Аннотация
• Статья
• Ссылки
• English

Представлены основные этиологические и патогенетические факторы возникновения ревматоидного артрита, а также основные группы препаратов для его лечения. В частности, рассмотрены вопросы назначения базисных противовоспалительных препаратов и тактика применения генно-инженерных биологических и таргетных препаратов при недостаточности эффектов первых. Особое внимание уделено стратегии выбора генно-инженерных биологических и таргетных препаратов с учетом риска развития осложнений на фоне такого лечения. Кроме того, проанализированы основные показатели эффективности проводимой терапии.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: артрит, терапия, инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, цертолизумаба пэгол, голимумаб

Представлены основные этиологические и патогенетические факторы возникновения ревматоидного артрита, а также основные группы препаратов для его лечения. В частности, рассмотрены вопросы назначения базисных противовоспалительных препаратов и тактика применения генно-инженерных биологических и таргетных препаратов при недостаточности эффектов первых. Особое внимание уделено стратегии выбора генно-инженерных биологических и таргетных препаратов с учетом риска развития осложнений на фоне такого лечения. Кроме того, проанализированы основные показатели эффективности проводимой терапии.

Таблица 1. Классификационные критерии ревматоидного артрита ACR/EULAR Таблица 2. Характеристика ингибиторов ФНО-альфа

Рис. 1. Динамика активности РА по DAS 28-CRP у пациентов, получавших инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, цертолизумаба пэгол и голимумаб в течение 102 недель

Рис. 2. Пациентка А., 46 лет, до и после лечения

Рис. 3. Динамика активности РА по DAS 28-CRP и качества жизни по HAQ-DI на фоне лечения абатацептом в течение двух лет

Рис. 4. Динамика лабораторных показателей на фоне терапии абатацептом в течение 24 недель наблюденияРис. 5. Динамика активности РА по DAS 28-CRP на фоне терапии тоцилизумабом

Рис. 6. Динамика активности РА по DAS 28-CRP и качества жизни по HAQ на фоне терапии ритуксимабом в течение 12 месяцев наблюдения

Таблица 3. Динамика основных показателей активности РА и функционального статуса на фоне лечения тофацитинибом

Таблица 4. Нежелательные реакции, выявленные при наблюдении за больными, получавшими ГИБТ в центре ГИБТ СЗГМУ им. И.И. Мечникова

Таблица 5. Исходы беременностей у пациенток с РА на фоне терапии ингибиторами ФНО-альфа

Ревматоидный артрит (РА) характеризуется эрозивным симметричным полиартритом, а также поражением разных органов и систем. Это наиболее часто встречающееся иммуновоспалительное заболевание суставов. Так, распространенность РА среди взрослого населения составляет 0,5–1,0%, соотношение женщин и мужчин – 3–4:1.

Пик заболеваемости наблюдается в возрасте 40-55 лет.

Почти 50% пациентов становятся инвалидами в первые пять лет от начала болезни [1]. Кроме того, у таких больных повышен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний органов дыхания, злокачественных новообразований, инфекций, депрессии и/или тревоги [2].

Этиология ревматоидного артрита до сих пор остается не до конца понятной. Однако известно, что основой патогенеза являются нарушения Т- и В-клеточного иммунного ответа, что приводит к повышенной выработке провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкины (ИЛ) 6, 1, 17, 12 и 23, а также образованию ревматоидных факторов (РФ), антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) и других, которые индуцируют воспалительные процессы, деструкцию суставов, формирование ревматоидного паннуса и поражение различных внутренних органов [3–7].

Для верификации диагноза используются классификационные критерии ревматоидного артрита Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology – ACR) и Европейской антиревматической лиги (Еuropean League Against Rheumatism – EULAR) 2010 г. (табл. 1) [8]. Диагноз считается достоверным при шести баллах и более.

Согласно рекомендациям экспертов EULAR [9–11], пациентам с установленным РА следует незамедлительно назначать базисные противовоспалительные препараты (БПВП). К таковым относятся метотрексат, лефлуномид и др. Метотрексат признан золотым стандартом терапии. В отсутствие противопоказаний он является препаратом первой линии [12, 13].

Тем не менее, даже на фоне применения базисной противовоспалительной терапии (БПВП) более 50% пациентов не способны достичь контроля над заболеванием и предотвращения опасных для жизни осложнений. Это стало причиной включения в комплексную терапию РА генно-инженерных биопрепаратов (ГИБП), которые ингибируют действия провоспалительных цитокинов и патологическую активацию Т- и В-лимфоцитов [14].

Необходимо отметить, что ГИБП наряду с БПВП стали основой новой концепции EULAR – «лечение до достижения цели» («treat to target»). Применение данных препаратов позволило достичь не только ремиссии или значимого снижения активности РА, но и длительного безрецидивного течения. Показанием к назначению ГИБП является сохранение средней и высокой активности иммуновоспалительного процесса в течение шести месяцев, несмотря на использование БПВП [10, 11].

В настоящее время в зависимости от механизма действия выделяют несколько групп моноклональных антител (мАТ) [15]:

• ингибиторы ФНО-альфа (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, цертолизумаба пэгол, голимумаб);
• ингибиторы рецепторов ИЛ-6 (тоцилизумаб);
• анти-В-клеточные препараты (ритуксимаб);
• блокаторы костимуляции Т-лимфоцитов (абатацепт).

Важно подчеркнуть, что последние годы быстро развивается производство биосимиляров, имеющих структурное сходство с оригинальными ГИБП. Однако, прежде чем данные препараты будут выведены на фармацевтический рынок, их эффективность и безопасность должны быть оценены в многоцентровых контролируемых клинических исследованиях.

Новым препаратом в таргетной терапии РА стал тофацитиниб – блокатор сигнальных путей цитокинов через систему янус-киназ [16].

Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа

Как было отмечено ранее, важную роль в патогенезе РА играет ФНО-альфа – плейотропный цитокин, обладающий провоспалительной и иммуномодулирующей активностью [17]. Ингибиторы ФНО-альфа подразделяются на три группы:

• моноклональные антитела (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб);
• пегилированный Fab’-фрагмент мАТ (цертолизумаба пэгол);
• модифицированный ФНО-рецептор (этанерцепт).

Характеристики этих препаратов можно найти в таблице 2 [14].

Среди ГИБП ингибиторы ФНО-альфа являются препаратами первой линии у пациентов с РА. В подавляющем большинстве случаев они назначаются в комбинации с метотрексатом при недостаточной эффективности последнего, реже – в виде монотерапии при наличии противопоказаний к метотрексату [14, 18–20]. В данном случае речь идет о таких препаратах, как адалимумаб, этанерцепт, цертолизумаба пэгол.

Эффективность лечения, как правило, оценивается в течение 12 недель. Эффект терапии доказан результатами многих клинических исследований, в том числе данными собственного регистра больных РА.

Адалимумаб является препаратом, способствующим изменению течения болезни. Его достоинства заключаются в быстром наступлении эффекта (в среднем, к четвертому-пятому дню) и продолжительном его сохранении (более шести месяцев) у большинства пациентов, хорошем профиле безопасности и удобстве применения [21]. Основными показаниями для назначения адалимумаба при ревматоидном артрите (РА) являются неэффективность или непереносимость базисных противовоспалительных препаратов, особенно метотрексата. Исследования показали, что эффективность адалимумаба значительно возрастает при коротком сроке заболевания (до трех лет) и изначально высоком уровне активности заболевания (Disease Assessment Score 28 – C-reactive protein – DAS 28-CRP). При этом скорость и степень проявления эффекта не зависят от возраста пациентов, рентгенологической стадии РА и наличия серопозитивности.

Согласно результатам исследования PREMIER, комбинированное применение адалимумаба и метотрексата превосходило монотерапию адалимумабом по ACR, DAS 28.

Прямых сравнительных рандомизированных контролируемых клинических исследований эффективности и безопасности ингибиторов ФНО-альфа не проводилось. Данные метаанализов позволяют сделать вывод о сопоставимой их эффективности при добавлении к метотрексату – достижение ответа по ACR 20 и 50 [15]. Этот вывод подтверждается результатами собственных исследований эффективности и безопасности инфликсимаба, адалимумаба, этанерцепта, цертолизумаба пэгола, голимумаба при лечении больных РА в течение 102 недель (рис. 1).

При рентгенологическом кон-троле установлено, что у 42% пациентов, получавших комбинированное лечение метотрексатом и ингибиторами ФНО-альфа, снизился темп эрозивного процесса. В отдельных случаях также отмечалось уменьшение размеров и числа эрозий (рис. 2).

Для ингибиторов ФНО-альфа характерными нежелательными побочными реакциями являются повышение восприимчивости к инфекциям, включая реактивацию туберкулеза, гистоплазмоза и гепатита В, а также развитие демиелинизирующих заболеваний, волчаночноподобного синдрома, злокачественных новообразований, тромбоэмболии и реакций гиперчувствительности [18]. Следует подчеркнуть, что на фоне такой терапии латентный туберкулез нередко протекает атипично (милиарный туберкулез, внелегочные проявления). В связи с этим у пациентов с РА как в начале, так и в ходе терапии ГИБП требуется проведение скрининга – квантиферонового теста, диаскин-теста, теста T-Spot, компьютерной томографии органов грудной клетки. Лечение ингибиторами ФНО-альфа у носителей вируса гепатита С и В должно проводиться с осторожностью и под контролем лабораторных показателей из-за риска обострения заболеваний.

При использовании генно-инженерных биопрепаратов иногда возникают нейтрализующие антитела, что может снизить их эффективность. Наиболее часто антитела формируются в ответ на ингибиторы ФНО, содержащие как человеческие, так и мышиные белки, что приводит к повышению их иммуногенности.

Частота выявления нейтрализующих антител к ингибиторам ФНО колеблется от 7 до 53% в зависимости от принимаемой дозы [22, 23]. Согласно данным нашего регистра, у четырех пациентов, получающих в комбинации с ингибиторами ФНО метотрексат, через шесть месяцев лечения помимо снижения эффективности проводимой терапии выявляются нейтрализующие антитела в титре 125,8 ± 10,7. В то же время анализ литературы свидетельствует, что при лечении РА этанерцептом или адалимумабом нейтрализующие антитела обнаруживают реже – в 5–17% случаев. Установлено, что в случае прерывания лечения ГИБП образование антител может увеличиться в два-три раза [20].

Блокатор костимуляции Т-лимфоцитов

Абатацепт, представляющий собой гибридную белковую молекулу, состоящую из внеклеточного домена СТ4 человека, связанного с модифицированным Fc (СН2- и СН3-областями) фрагментом иммуноглобулина (Ig) G1, обладает меньшей иммуногенностью, чем ингибиторы ФНО-альфа [24]. Препарат подавляет активацию T-лимфоцитов и, следовательно, уменьшает пролиферацию, а также продукцию провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина 6 и интерферона гамма).

Абатацепт используется для лечения РА как в сочетании с метотрексатом или другими базисными средствами, так и в виде монотерапии. Согласно проведенным международным многоцентровым исследованиям, в частности ATTAIN и ATTEST, по эффективности и безопасности абатацепт сопоставим с ингибиторами ФНО-альфа. При РА его можно использовать как в качестве препарата первой линии, так и в качестве препарата второй линии при неэффективности ингибиторов ФНО-альфа [24]. Кроме того, согласно данным рандомизированных клинических исследований, абатацепт не увеличивает риск туберкулеза и злокачественных новообразований.

В нашей выборке 36 пациенток с РА получают абатацепт: 30 из них используют его в сочетании с метотрексатом, а шесть — как монотерапию из-за непереносимости БПВП. К 24-й неделе терапии у заболевших достигнута низкая активность болезни, отмечено снижение лабораторных показателей — РФ, АЦЦП, скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и С-реактивного белка (СРБ).

Отмечалось также улучшение качества жизни, согласно значениям опросника оценки здоровья (Health Assessment Questionare Disability Index – HAQ-DI). Положительная динамика сохранялась в течение 12 месяцев наблюдения. В данной группе пациентов серьезных нежелательных явлений не отмечено (рис. 3 и 4).

Ингибиторы рецепторов интерлейкина 6

Достаточно широко в терапии РА используют моноклональные антитела к ИЛ-6, которые обладают целым спектром провоспалительных эффектов. К препаратам этой группы относится тоцилизумаб.

Тоцилизумаб – гуманизированное мАТ (IgG1), действие которого направлено на мембранные и растворимые рецепторы ИЛ-6 [25].

Тоцилизумаб является препаратом выбора для пациентов с выраженным полиартикулярным поражением и значительными системными проявлениями РА [26, 27]. Применяя этот препарат, следует внимательно контролировать уровень липидов [25].

При РА ингибиторы рецепторов ИЛ-6 применяются внутривенно капельно в дозе 4 или 8 мг/кг в течение как минимум одного часа один раз в четыре недели.

Анализ данных нашего регистра пациентов с РА показал, что у тех, кто лечился тоцилизумабом в течение 24 недель, наблюдалось значительное снижение активности РА по DAS 28-CRP. Данный эффект сохранялся на протяжении пяти лет наблюдений (рис. 5).

Анти-В-клеточные препараты

Среди разнообразных нарушений иммунорегуляции, лежащих в основе развития РА, особое место занимает В-клеточное звено иммунитета, участвующее в синтезе широкого спектра органонеспецифических аутоантител. Указанные антитела инициируют иммуновоспалительный процесс в тканях суставов, который и приводит к деструкции суставов [26]. Ритуксимаб относится к препаратам, ингибирующим CD20 В-лимфоциты. Согласно результатам метаанализов, он обладает высокой эффективностью при серопозитивном по РФ и АЦЦП ревматоидном артрите [27], а также при системных проявлениях РА (васкулите, синдроме Шегрена и др.). Получены также данные о том, что достигнутый положительный эффект на фоне продолжающегося лечения РА с применением ритуксимаба сохраняется в течение семи лет (более десяти инфузий) [28].

В нашем регистре 464 пациента получают ритуксимаб. В 21% случаев он назначался в качестве первичной терапии, а в 79% — как средство второй линии из-за неэффективности или непереносимости других групп ГИБП. Через 24 недели после начала лечения обе группы пациентов продемонстрировали значительное снижение активности РА и улучшение качества жизни.

Тем не менее следует отметить, что клинический эффект на фоне ритуксимаба развивается медленнее, чем на фоне терапии ингибиторами ФНО-альфа и рецепторов ИЛ-6, – через 8–16 недель после внутривенного введения [29]. В 0,6% случаев он продемонстрировал первичную неэффективность, в 2,5% – наблюдалось снижение эффективности лечения после трех-четырех циклов введения. Инфузионные реакции отмечались лишь в 2,7% случаев (рис. 6).

Для профилактики инфузионных реакций перед введением ритуксимаба рекомендуется проводить премедикацию антигистаминными препаратами в сочетании с нестероидными противовоспалительными препаратами (например, парацетамол и дифенгидрамин) или глюкокортикостероидами (250 мг метилпреднизолона внутривенно). Следует отметить, что выбор ритуксимаба сопряжен с низким риском реактивации туберкулеза. Однако частота респираторных инфекций сопоставима с таковой на фоне применения других групп ГИБП. К факторам риска развития инфекционных осложнений при лечении ритуксимабом относятся хронические заболевания легких и снижение уровня IgG в крови.

С осторожностью ритуксимаб следует применять у носителей вируса гепатита В. Наиболее тяжелым, но крайне редким осложнением такой терапии является мультифокальная лейкоэнцефалопатия [28].

Ритуксимаб при РА назначается внутривенно капельно, 1000 мг, в первый и 15-й дни цикла, возможно снижение вводимой дозы до 500 мг, максимальная скорость инфузии – 400 мг/ч.

Блокаторы сигнальных путей для клеток-мишеней через систему янус-киназ

Новыми препаратами таргетной терапии РА стали тофацитиниб и барицитиниб, блокирующие сигнальные пути клеток-мишеней через систему янус-киназ [29]. Данные препараты показаны для лечения пациентов с умеренным или тяжелым РА с неадекватным ответом на один или несколько базисных противовоспалительных препаратов, а также при неэффективности ингибиторов ФНО-альфа.

Тофацитиниб назначается в дозе 5 мг дважды в сутки, барицитиниб — 4 мг один раз в сутки. Эти препараты можно применять как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом или иными БПВП.

Высокая эффективность тофацитиниба у разных категорий больных РА была продемонстрирована в рамках контролируемых исследований, в том числе в продленных их фазах [30]. Подтверждением его эффективности при РА являются результаты исследования РЕМАРКА [10]. В таблице 3 представлена динамика показателей активности РА и функционального индекса HAQ на фоне лечения тофацитинибом [30].

Достоверное снижение этих параметров отмечалось уже к 12-й неделе наблюдения. При этом у 49% пациентов удалось достичь низкой активности заболевания. Применение тофацитиниба во второй и третьей линии фармакотерапии в комбинации со стандартными БПВП позволяет достоверно улучшить результаты лечения РА, резистентного к БПВП, а также к различным ГИБП [29].

Нежелательные реакции на терапию

Наиболее полные данные о нежелательных явлениях, развивающихся на фоне применения ГИБП, представлены в Консенсусе по биологической терапии EULAR [14]. К самым частым относят инфекции. Это также подтверждают данные наших наблюдений (табл. 4). Сведения о риске развития злокачественных новообразований у больных РА, получавших ГИБП, противоречивы.

В то же время большинство авторов отмечают, что в этой популяции риск развития лимфопролиферативных заболеваний достаточно высок [3].

Применение во время беременности

Последнее десятилетие ГИБП используют для лечения больных ревматическими заболеваниями с возрастающей частотой, что повышает важность оценки их безопасности для плода. Несмотря на широту применения, данных о безопасности ГИБП при беременности и лактации недостаточно.

Большинство ГИБП представляют собой моноклональные антитела IgG1, которые состоят из Fab- и Fc-фрагментов IgG и способны эффективно проникать через плаценту благодаря Fc-рецепторам трофобласта.

Во всех исследованиях на животных воздействие IgG на плод было оценено как очень низкое в течение органогенеза, то есть на ранних сроках беременности. Плацентарная передача начинается со второго триместра гестации и нарастает до родов, когда материнские и плодные сывороточные уровни препарата становятся эквивалентными или даже повышенными в сыворотке пуповинной крови [31, 32].

С 2011 года в Казанском (Приволжском) федеральном университете ведется проспективное когортное исследование среди пациенток с РА, которые проходили лечение ГИБП во время беременности (табл. 5). Все эти беременности были охарактеризованы как «аварийная контрацепция» на фоне терапии генно-инженерными препаратами.

Анализ материнских и младенческих исходов гестации позволяет сделать вывод, что ингибиторы ФНО-альфа являются препаратами низкого риска у беременных. Решение о терапии в период беременности, особенно во второй ее половине, должно основываться на оценке риска для ребенка и ожидаемого конт-роля активности заболевания у матери.

Для того чтобы обеспечить низкий уровень препарата или его отсутствие в пуповинной крови новорожденного, ингибиторы ФНО-альфа должны быть отменены при установлении факта беременности или, если это оправданно течением заболевания у матери, во втором триместре беременности.

Пациентки с активным РА сталкиваются с повышенным риском осложнений во время беременности, включая невынашивание, преждевременные роды, низкий вес новорожденного и осложнения в перинатальном или послеродовом периоде.

Беременность у больных РА должна быть планируемой, так как течение основного заболевания, а также исходы бе­ременности в полной мере опре­деляются активностью болезни и проводимой терапией. Вопросы планирования беременности должны обсуждаться с каждой пациенткой фертильного возраста.

Применение ГИБП и ингибиторов янус-киназ позволяет существенно повысить эффективность терапии РА. Все ингибиторы ФНО-альфа, а также абатацепт, ритуксимаб, тоцилизумаб и ингибиторы янус-киназ имеют достаточно высокую эффективность при РА, резистентном к метотрексату и другим БПВП (уровень доказательности А).

Перевод больных РА с ингибиторов ФНО-альфа на ритуксимаб, тоцилизумаб или абатацепт в случае непереносимости или наличия побочных эффектов сопровождается повышением эффективности проводимой терапии (уровень доказательности А).

ГИБП в сочетании с метотрексатом более эффективны, чем монотерапия ГИБП (уровень доказательности А).

Рациональное применение ГИБП и таргетных препаратов в комплексном лечении РА способствует улучшению прогноза и качества жизни пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов и несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и ее написании. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: артрит, терапия, инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, цертолизумаб пэгол, голимумаб

С какой частотой колят геноинженерные препараты при артрите

295 KB

Активное внедрение в клиническую практику генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) ассоциируется с нарас­тающим риском развития инфекций разноо­бразной природы и локализации. Мишенями таких препаратов являются ключевые ком­поненты иммунной защиты человека: цито­кины — фактор некроза опухолей ФНО-а, интерлейкины ИЛ-1,6; В — и Т-лимфоциты.

Открытие основных провоспалительных цитокинов привело к созданию препаратов, блокирующих их действие — инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт. Однако, на фоне успешного применения ингибиторов ФНО-а у больных ревматоидным артритом (РА) вы­явлено увеличение частоты развития и тя­жести течения инфекций, а также повышен­ный риск реактивации латентной инфекции, что подтверждается данными националь­ных регистров. Повышенный риск разви­тия инфекций — нежелательное явление, специфичное для всей группы ингибиторов ФНО-а.

Ритуксимаб представляет собой генно-инженерные химерные моноклональные антитела к антигену CD-20 В-клеток. Его использование, как и других иммуномодуляторов, увеличивает риск инфекционных заболеваний у пациентов с РА. Абатацепт представляет собой растворимую гибридную белковую молекулу, включающую внеклеточный домен CTLA4 и фрагмент Fc-глобулина IgG1.

Связываясь с CD80/86, молекулы CTLA4 конкурентно препятствуют взаи­модействию с ними CD-28 на поверхности Т-лимфоцитов, блокируя их активацию. Показано, что лечение абатацептом ассо­циируется с умеренным риском развития бактериальных инфекций, возрастающим при одновременном его применении с ин­гибиторами ФНО-а.

Тоцилизумаб — пре­парат, являющийся рекомбинантным гума­низированным моноклональным антителом к человеческому рецептору интерлейкина-6, блокирующим сигнальные пути клеточной активации лимфоцитов. При формировании антибактериальной защиты организма осо­бая роль ИЛ-6 состоит в том, что он иници­ирует повышение температуры тела и сти­мулирует продукцию белков острой фазы. Это способствует стертости или отсутствию симптомов инфекционного процесса. Сле­довательно, необходимо сохранять высо­кую степень настороженности с целью ран­него выявления серьезных инфекционных осложнений.

В настоящее время в арсенале врачей име­ется достаточное количество антиинфекци­онных препаратов. Но только с их помощью решить все проблемы, связанные с инфек­циями в ревматологии, как и в других об­ластях медицины, невозможно. Поэтому в ближайшем будущем большое внимание будет уделено созданию, совершенствова­нию и активному внедрению в клиническую практику различных вакцин. Всем взрослым пациентам с иммуносупрессией, обуслов­ленной как самим заболеванием, так и при­менением иммуномодулирующих препара­тов, целесообразно проведение вакцинации против гриппа и пневмококковой инфекции. Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют об отсутствии какого-либо негативного влияния иммунизации на тече­ние основного ревматического заболевания.

Таким образом, вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции имеет большое значение в курации больных РА, получающих ГИБП. Иммунизацию целесо­образно проводить не менее чем за четыре недели до начала лечения. Назначение жи­вых вакцин противопоказано. Необходимо акцентировать внимание на минимизацию влияния инфекции на терапию ГИБП.

С какой частотой колят геноинженерные препараты при артрите

Лечение О заболевании Образ жизни Льготы

Лечение О заболевании Образ жизни

Лечение О заболевании Образ жизни Льготы

Подписаться на новости

• Условия использования сайта
• Политика в отношении обработки ПДн
• Политика Cookies

Информация на данном сайте не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения и не может быть заменой очной консультации врача

Проблемы лечения ревматических заболеваний генно-инженерными биологическими препаратами

Д.Х.Шакирова(1), В.Н. Угольцова(1), Д.И. Абдулганиева(2), Р.С. Сафиуллин(2), Ф.Ф. Яркаева(2) (1) Казанский (Приволжский) федеральный университет, Российская Федерация, 420008, Казань, ул.

Кремлевская, д. 18; (2)Казанский государственный медицинский университет, Российская Федерация,420012, Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Введение. Ревматические заболевания являются одними из самых распространенных патологий в мире, занимают лидирующие позиции по первичной инвалидизации и хронизации населения среди группы болезней костно-мышечной системы как в России, так и во всем мире.

Важной проблемой является резистентность пациентов к стандартной базисной терапии, что требует применения генно-инженерной терапии для достижения ремиссии заболевания. На фоне роста эпидемиологических показателей остро стоит проблема доступности дорогостоящей высокотехнологичной терапии генно-инженерными препаратами.

Цель исследования – анализ системы лекарственного обеспечения больных ревматическими заболеваниями на федеральном и региональном уровнях. Материал и методы.

Материалы исследования включают: нормативно-правовую базу, регулирующую лекарственное обеспечение пациентов с заболеваниями ревматического профиля; статистику Министерства здравоохранения РФ и РТ; рекомендации по терапии этих состояний. В работе использовались методы контент-анализа, документальных исследований и статистического анализа. Результаты.

Определен перечень лекарственных препаратов, отпускаемых на льготных условиях для лечения пациентов с ревматическими заболеваниями. Во многих случаях базисная терапия не позволяет контролировать прогрессирование заболевания. В таком случае базисная терапия заменяется дорогостоящим лечением генно-инженерными биологическими лекарственными препаратами.

Генная терапия показана 15% пациентов с рассматриваемыми заболеваниями, однако ее высокая стоимость делает ее недоступной для многих нуждающихся. Заключение: существует проблема доступности генной терапии для лечения ревматических заболеваний, что связано с постоянно растущим спросом на дорогостоящие препараты на фоне дефицита бюджетных средств. Необходимо провести модернизацию системы обеспечения генно-инженерными препаратами пациентов с ревматическими заболеваниями и разработать методические подходы к обеспечению данных препаратов на региональном уровне.

Шакирова Д.Х., Угольцова В.Н., Абдулганиева Д.И., Сафиуллин Р.С., Яркаева Ф.Ф. Проблемы лечения ревматических заболеваний генно-инженерными биологическими препаратами . Фармация, 2020; 69 (7): 40-45https://doi.org/10.29296/25419218-2020-07-07