Синдром Жильбера — это наследственное заболевание, которое характеризуется периодическим увеличением уровня билирубина в крови, обычно прямого фракции. У людей с этим синдромом общий билирубин может повышаться до 20-30 мкмоль/л, хотя в большинстве случаев его значения остаются ниже 50 мкмоль/л.
Важно отметить, что повышение билирубина при синдроме Жильбера считается незначительным и не требует специфического лечения. Этот синдром обычно не влияет на общее состояние здоровья и не приводит к серьезным осложнениям, что позволяет пациентам вести обычный образ жизни.
- Синдром Жильбера — это генетическое нарушение, приводящее к умеренному повышению уровня билирубина в крови.
- Уровень общего билирубина у пациентов с синдромом Жильбера может колебаться в пределах 20-50 мкмоль/л.
- В норме общий билирубин обычно составляет менее 20 мкмоль/л.
- Основной признак синдрома — изолированное повышение неконъюгированного билирубина.
- Синдром Жильбера не требует специфического лечения и обычно не приводит к серьезным complications.
- Важно периодически контролировать уровень билирубина для предотвращения возможных осложнений.
Как часто он встречается?
Это одно из самых распространенных генетических заболеваний, встречающееся у 7-10% населения планеты. Мужчины страдают от него в 3-4 раза чаще, что объясняется угнетающим воздействием тестостерона на ключевой фермент, участвующий в обмене билирубина — глюкоронилтрансферазу.
Примечательно, что в 68% случаев изолированное увеличение уровня билирубина (при отсутствии изменения других биохимических показателей) в крови (в основном за счет непрямой фракции) связано с наличием синдрома Жильбера у пациента.
Какой механизм развития синдрома Жильбера?
Основой для возникновения этой болезни служит мутация гена, который располагается на 2-й хромосоме (2q37). Этот ген отвечает за синтез фермента — глюкоронилтрансферазы, необходимого для соединения свободного (непрямого) билирубина с глюкуроновой кислотой в печени, превращая его в связанный (прямой) билирубин. Из-за мутации уровень этого фермента понижен или он функционирует неправильно, что приводит к повышению непрямого билирубина в организме.
Данный вид ферментов участвует В связывании метаболитов, лекарственных препаратов, переводя их в водорастворимые формы, пригодные для выведения из организма.
Синдром Жильбера – один большой миф!
Билирубин — это продукт, образующийся в результате естественного распада эритроцитов, которые составляют основную часть крови и живут около 120 дней. Образовавшийся билирубин, называемый свободным (или непрямым), представляет собой токсичное вещество, поэтому его транспортируют в печень, где он соединяется с глюкуроновой кислотой, превращаясь в безопасный конъюгированный (прямой) билирубин, который затем выводится в желчи в кишечник.
Что такое синдром Жильбера
У 10% людей наблюдается недостаток фермента глюкоронилтрансферазы, который участвует в этой реакции, из-за чего уровень непрямого билирубина в крови временами повышается, придавая белкам глаз желтый оттенок. Этот случай и называется синдромом Жильбера и не представляет собой ничего более, как особенности обмена веществ.
Синдром Жильбера является наследственным заболеванием, которое характеризуется повышением уровня общего билирубина в крови, в основном за счет неконъюгированного билирубина. Как правило, у пациентов с этим синдромом уровень общего билирубина может колебаться от 20 до 80 микромоль на литр, что в несколько раз превышает верхнюю границу нормы. Нормальные значения общего билирубина обычно составляют до 20 микромоль на литр, поэтому диагностика синдрома Жильбера часто происходит именно на основании зарегистрированного повышения этого показателя.
Важно отметить, что уровень билирубина может изменяться в зависимости от различных факторов, таких как стресс, физическая активность, диета и даже менструальный цикл у женщин. В периоды, когда пациент испытывает стресс или находится в условиях физических нагрузок, уровень общего билирубина может временно увеличиваться, что не всегда говорит о прогрессировании заболевания. Обычно такие повышения носители синдрома Жильбера не ощущают и не требуют специального лечения, однако регулярный контроль уровня билирубина все же рекомендован.
Поскольку синдром Жильбера чаще всего протекает бессимптомно, главное значение имеет именно понимание механизма его проявления. Хотя повышение общего билирубина может вызывать беспокойство, как правило, оно не связано с нарушением функции печени или развитием серьезных заболеваний. Однако важно исключить другие причины повышения билирубина, поэтому при диагностике всегда стоит проводить дифференциальный анализ и следить за изменениями уровня этого показателя со временем.
Пациенты, читая информацию о синдроме Жильбера, часто испытывают тревогу из-за повышенного уровня «токсичного» билирубина в крови. Однако эти беспокойства совершенно неуместны по двум причинам.
- Во-первых, в крови непрямой билирубин связывается с белками-переносчиками (такими как альбумин и другие), что не позволяет ему проходить в другие органы и ткани организма, кроме печени, где он преобразуется в «безопасный» билирубин.
- Во-вторых, уровень билирубина при синдроме Жильбера не превышает 100 мкмоль/л, что само по себе не может причинить вред организму.
Таким образом, синдром Жильбера представляет собой распространенное доброкачественное состояние, проявляющееся повышением уровня билирубина в крови.
Более того, ряд исследований сообщает, что у людей с синдромом Жильбера реже встречается ишемическая болезнь сердца и атеросклероз, рак эндометрия и лимфома Ходжкина, колоректальный рак, сахарный диабет. Это связывают с антиоксидантным действием билирубина.
У пациентов с синдромом Жильбера уровень билирубина на протяжении жизни варьируется, его временное увеличение могут вызывать инфекционные заболевания, прием некоторых медицинских препаратов, стресс, период полового созревания и голодание.
При этом синдроме не происходит ни воспалительных процессов, ни гибели клеток печени, поэтому лечение не требуется. Диетические ограничения также излишни. Назначение фенобарбитала — вещества, которое временно ускоряет действие фермента глюкоронидазы, нецелесообразно, поскольку это ускорение действие проявляется только на время приема фенобарбитала, а его длительное использование может привести к зависимости и негативному влиянию на печень.
Одной из распространенных ошибок является попытка связать такие симптомы, как слабость, утомляемость, боли в правом подреберье с синдромом Жильбера. Многочисленные исследования не доказали такой связи. Боли в животе могут быть проявлением, например, соматоформной вегетативной дисфункции, а слабость и утомляемость – железодефицитной анемии.
Люди с синдромом Жильбера могут быть более предрасположены к токсическому воздействию некоторых лекарств, используемых для лечения онкологических заболеваний и ВИЧ-инфекции, таких как токсилизумаб, иринотекан и атазанавир.
Распространённость синдрома Жильбера
Французский врач Августин Жильбер впервые обратил внимание на необычное состояние у ряда молодых пациентов. У них время от времени наблюдалась желтуха, которая затем самостоятельно проходила. В 1901 году Жильбер описал эту патология, и синдром получил свое имя. Симптомы заболевания обычно проявляются в возрасте от 7 до 30 лет, чаще всего его диагностируют у подростков на фоне изменения гормонального фона.
Cиндром Жильбера есть примерно у 7% людей. Заболевание выявляют у африканцев чаще, чем у европейцев; у мужчин — чаще, чем у женщин.
Наши подписчики экономят на анализах до 30%. Оставьте свой имейл, чтобы не пропустить скидки и акции
Причина развития синдрома Жильбера
При синдроме Жильбера периодически наблюдается повышение уровня билирубина — желтого пигмента, возникающего в результате распада старых эритроцитов.
Обмен билирубина
Каждый день в организме производится около 350 мг данного пигмента. В своей первичной форме, называемой непрямой, билирубин не растворим в воде, следовательно, он не может выводиться с мочой или калом. Непрямой билирубин токсичен: он может проникнуть в клетки, нарушая их функции, и накапливаться в тканях, придавая им желтоватый оттенок. В нормальном состоянии печень обезвреживает непрямой билирубин.
Пигмент попадает туда с током крови и под действием ферментов изменяется: связывается с глюкуроновой кислотой и превращается в прямой билирубин. В этой форме билирубин способен растворяться в воде. Он поступает в жёлчный пузырь, затем в тонкий кишечник, откуда и выводится с калом. С мочой Выходит небольшое количество билирубина. В итоге в крови его остаётся совсем немного.
Мутация в гене UGT1A1
При синдроме Жильбера уровень билирубина в крови повышен за счет непрямой фракции — развивается гипербилирубинемия. Это происходит из-за мутации в гене UGT1A1.
Данный ген отвечает за синтез одного из печеночных ферментов — уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы 1 (УДФГТ 1). У пациентов с синдромом Жильбера этого фермента в клетках печени примерно на 40% меньше, чем обычно. Недостаток фермента замедляет обмен билирубина и увеличивает количество непрямого, «вредного» пигмента, что и приводит к желтому цвету белков глаз и кожи. Замедление обмена билирубина особенно резко проявляется под воздействием стрессов: интенсивных физических нагрузок, обезвоживания, заболеваний. Для выявления изменений в гене, влияющего на обмен билирубина, можно провести специальное лабораторное исследование.
Код GNP008
Анализ может выявить генетические мутации, приводящие к синдрому Жильбера — проявляющемуся вожде желтухи и повышении билирубина в крови.
Синдром Жильбера. Топ 10 вопросов
Приблизительно 10% людей в западных странах имеют синдром Жильбера. Около 45% из них являются носителями гетерозиготной мутации гена, связанного с данным синдромом. Это наиболее частая форма функциональной гипербилирубинемии.
Ген UGT1A1 кодирует выработку фермента уридиндифосфатглюкуронидазы 1, участвующего в реакции глюкуронизации, в результате которой непрямая фракция билирубина переводится в водорастворимую прямую фракцию Шесть ТА повторов в промоторной области гена UGT1A1 соответствует нормальной активности работы фермента. Двунуклеотидная вставка в этой области, т.е. увеличение количества ТА-повторов до 7-ми, ведёт к уменьшению активности фермента.
Обсудим топ 10 вопросов
❓ Желтизна кожи и глаз всегда сигнализирует о проблемах?
✔️ Нет. При синдроме Жильбера желтуха не связана с уничтожением клеток печени или воспалением. Также при этом синдроме нет риска развития цирроза и рака печени.
✔️ При синдроме Жильбера активность фермента, участвующего в процессе обезвреживания билирубина (глюкуронидации его в печени), генетически снижена на 35%. Без этого фермента билирубин не выводится, а накапливается в крови.
❓Говорите о наследственности, а ребёнок был здоров и вдруг эта желтизна и диагноз синдром Жильбера?
✔️ В подростковом возрасте уровень половых гормонов повышается, что влияет на обмен билирубина. Именно в этот период часто впервые регистрируется повышение его уровня.
❓ Если генетический анализ не обнаружил характерную для синдрома Жильбера мутацию, но гастроэнтеролог все равно не исключает его?
✔️ в большинстве случаев европеоидный человек с синдром Жильбера имеет гомозиготный полиморфизм двух дополнительных оснований (TA) в последовательности TATAA промоторной области гена UGT1A1, но описано более 100 других мутаций, вовлечённых в причинно-следственные связи синдрома Жильбера. Они встречаются редко и обычно такие тесты рутинно не проводятся.
❓ Почему уровень билирубина сейчас выше, а вчера был в норме?
✔️ Все факторы, выводящие организм из состояния «комфорта», могут привести к повышению уровня билирубина: голодание, обезвоживание, острые заболевания (например, ОРВИ) или обострение хронических заболеваний, сильные физические нагрузки, стресс, гемолиз, менструация.
Есть данные что ⬇️ энергетической ценности суточного рациона до 400ккал/сут или при соблюдении нормокалорийного питания, но практически без жиров может ⬆️ билирубин в 3 раза от верхнего предела нормы в течение 48 часов. И к норме билирубин возвращается в течение 24 часов обычного питания. Сам!
❓ Если раньше уровень билирубина не превышал 30-40, а ныне составляет 60 и более?
✔️ Возможно, имеет место дополнительный процесс разрушения эритроцитов (гемолиз), что приводит к увеличению содержания непрямого билирубина в крови, например, наследственный сфероцитоз, дефицит глюкозо-6-фосфатазы, талассемия или прием определенных препаратов.
❓ Опасно ли принимать лекарства при наличии синдрома Жильбера?
✔️ Не совсем так. Есть вещества, которые как и билирубин, требуют глюкуронидации в процессе своего обезвреживания, и люди с синдромом Жильбера могут быть восприимчивы к токсичности этих веществ.
Тем не менее, в человеческом организме механизмы глюкоронидации могут протекать отдельно от печени, а также лекарства могут обезвреживаться в печени другими способами.
✔️ Но есть определенные препараты, которые при синдроме Жильбера могут привести к токсическим дозам в крови:
- противоопухолевые: иринотекан
- терапия ВИЧ: атазанавир, индинавир
- НПВС: парацетамол. Однако, по данным исследований, это опасно только при внутривенном введении; в форме таблеток он не представляет угрозы.
- гипогликемические: толбутамид
❓ Мне плохо, а врач говорит, что это не связано с билирубином?
✔️ У некоторых пациентов могут наблюдаться такие симптомы, как недомогание, усталость, тошнота, беспокойство, потеря аппетита и дискомфорт в животе, но исследование не показало явной связи между этими симптомами и уровнем билирубина.
❓ Нужно ли при синдроме Жильбера принимать препараты для улучшения функции желчи, соблюдать специальную диету?
✔️ Нет! Ни один из желчегонных или гепатопротекторов не ускорит работу фермента. А если билирубин ⬇️ после приема какого-то препарата, то просто он дождался своей очереди в печени на глюкуронидацию и выведение!Сам. Без лекарств.
✔️ Существует препарат, немного ускоряющий работу фермента, это фенобарбитал. Он имеет свои побочные эффекты, такие как сонливость, кожный зуд и риск зависимости, вплоть до серьезного повреждения печени.
❓ Нужно ли смириться с желтой окраской глаз?
По данным исследований, люди с синдромом Жильбера и умеренной желтухой реже страдают от ишемической болезни сердца, атеросклероза, рака эндометрия и лимфомы Ходжкина. Более того, их общая смертность ниже по сравнению с обычной популяцией. Это связывают с антиоксидантным действием билирубина.
❓ То есть наблюдаться не нужно?
✔️ Люди с синдромом Жильбера подвержены повышенному риску формирования пигментных камней в желчном пузыре (желчнокаменной болезни), особенно если присутствует дополнительный гемолиз. Разумно проводить ежегодный скрининг с помощью УЗИ и регулярные осмотры у врача.
Лечение синдрома Жильбера
Наличие синдрома Жильбера как у детей, так и у взрослых не является основанием для начала терапии лекарственными средствами. Для предотвращения обострения болезни и возможных осложнений необходимо соблюдать определённые рекомендации: ограничить физическую активность, связанную с тяжёлым спортом, избегать продолжительного нахождения на солнце, уменьшить потребление алкогольных напитков и средств с гепатотоксическим действием. Важно также следить за своим рационом, избегать длительных периодов голодания и употребления продуктов с плохо усваиваемыми жирами, таких как жирные сорта мяса, жареные и острые блюда, а также консервы.
- использование средств, повышающих активность микросомальных ферментов (фенобарбитал, зиксорин);
- применение активированного угля;
- фототерапия.
Прогноз и профилактика
Прогноз заболевания в любом возрасте благоприятный. Гипербилирубинемия при синдроме Жильбера сохраняется пожизненно, но носит доброкачественный характер, не сопровождается прогрессирующими изменениями в печени и не оказывает влияние на продолжительность жизни.
Источник статистической информации: Наглядная детская гастроэнтерология и гепатология: учеб. пособие — Кильдиярова Р. Р., Лобанов Ю. Ф. 2013. — 124 с. : ил. (Глава 6. Болезни печени (vmede.org).
