Какое влияние курение оказывает на активность ферментов цитохрома P450

Курение снижает активность фермента цитохрома P450 1A2, который играет важную роль в метаболизме различных веществ, включая лекарства. Это может привести к снижению эффективности препаратов, метаболизируемых этим ферментом, что является важным аспектом клинической практики.

Снижение активности цитохрома P450 1A2 также может оказывать влияние на фармакокинетику и фармакодинамику, что требует коррекции дозировок у курящих пациентов для достижения необходимого терапевтического эффекта.

Активность какого фермента снижает курение 1 балл цитохром р 450 1а2 цитохром р 450 1в1 цитохром р 450 3а4

Основная часть реакций метаболической первой фазы осуществляется с помощью ферментов, известных как оксидазная система цитохрома P450, или просто Р450. Изначально считалось, что эти ферменты схожи с митохондриальными цитохромами: они характеризуются красным цветом (пигментами) и поглощают свет на длине волны 450 нм при определенных условиях. Более 20 различных форм Р450-ферментов уже исследованы у человека.

Примечательно, что почти все ферменты, вовлеченные в метаболизм лекарств, кодируются генами из семейств CYP1, CYP2 и CYP3. В таблице ниже указаны субстраты для CYP2D6. Важно перевести на метаболизм ацетаминофена через цитохромы P450IA2 и Р450IIE1. Каждое семейство содержит подсемейства, обозначаемые заглавными буквами, а конкретные Р450-ферменты — арабскими цифрами. Например, P450IA1 и P450IA2 — это разные ферменты в пределах одного подсемейства Р450, которые близки по своему функционированию.

Р450 в печени. Множество лекарств, вероятно, метаболизируется в печени одной конкретной формой Р450, поскольку каждый фермент имеет уникальную область связывания, позволяющую ему метаболизировать определенные лекарства. У человека семейство CYP1 включает всего два гена — CYPIA1 и CYP11A2. Из них только CYP1A2 постоянно экспрессируется в печени.

Каталитическая активность печеночного Р4501А1 усиливается у пациентов, курящих сигареты или регулярно потребляющих приготовленную на углях пищу. P450IA2 представляет собой гидроксилазу арильных углеводородов, причем именно этот печеночный Р450 лучше всего соответствует ферменту, называвшемуся раньше Р448. P450II — самое крупное известное к настоящему времени семейство человеческих цитохромов Р450.

Цитохром P450IIE1 активируется под воздействием этанола и связан с микросомной этанолокислящей системой (МЭОС). P450IIE1 также активируется изониазидом, но не фенобарбиталом. P450IIC и P450IID проявляются в печени, но вещества-индукторы пока не идентифицированы. Гены P450III активируются под воздействием глюкокортикоидов, антиэпилептических медикаментов и антибиотиков-макролидов.

Среди этой группы важным ферментом является Р450IIIА4, который присутствует в печени взрослых. У плода основной частью Р450-ферментов является Р450IIIА7. Зафиксирована более высокая активность семейства P450III у мужчин по сравнению с женщинами.

Лекарства, служащие субстратами для Р450IIIА, должны метаболизироваться медленнее, если пациент одновременно принимает ингибиторы Р450IIIА, и быстрее при приеме индукторов Р450IIIА.

CYPIID6. Значительная доля лекарств с выраженным ингибирующим действием метаболизируется изоферментом P450IID6. Флуоксетин и его метаболит норфлуоксетин являются мощными ингибиторами цитохрома P450IID6 и замедляют метаболизм других лекарств в печени, что может повышать их уровень в плазме и приводить к интоксикации.

Р450 в кишечнике. Цитохромы Р450 присутствуют в клетках кишечных крипт, и их максимальная концентрация отмечается в энтероцитах, расположенных на вершине ворсинок. Эти ферменты находятся преимущественно в верхней части зрелого энтероцита, располагаясь под щеточной каемкой. Основной энтероцитарный Р450 в человеческом организме относится к семейству Р450III, а именно к P450IIIA4.

Энтероцитарный P450IIIA эффективно запускает первую стадию метаболизма некоторых лекарств, которые принимаются перорально. Таким образом, большинство липофильных соединений перед тем, как попасть в систему, должны преодолеть область с высокой концентрацией Р450.

1. Трансплантация органов у лиц с отравлением
2. Методы помощи при суицидальных наклонностях у пациентов с отравлением
3. Лекарства, требующие мониторинга
4. Цитохромы P450 и их роль в метаболизме лекарств и интоксикации
5. Пролекарства и их примеры
6. Лекарства-индюкоры и ингибиторы ферментов печени — цитохромов Р450
7. Канцерогенные вещества и токсичные метаболиты лекарств
8. Рецепторы, их агонисты и антагонисты в контексте токсикологии
9. Активные вещества, попадающие в грудное молоко. Когда кормление грудью не рекомендуется?
10. Что учитывать при назначении медикаментов пожилым пациентам?

Воздействие никотина на гепатоциты

Большинство негативных последствий курения связаны с цитохромом Р450. Это вещество участвует в обезвреживании всех ядов и токсинов, которые поступают в организм, а В метаболизме гормонов. Печень курильщика должна ежедневно справляться с огромными объемами никотина, вследствие чего организм испытывает нехватку цитохрома Р450 для других процессов.

Пассивное курение так же опасно для здоровья печени, как и активное

Негативное влияние никотина на печень у курящих людей проявляется в следующих аспектах:

• поражение кровоснабжения печеночных тканей;
• замедление метаболических процессов, связанных с усвоением белков, жиров, углеводов и витаминов, что ухудшает энергетический обмен;
• синтез аномальных белков, которые не способны формировать новые клетки и восстанавливать структуру печени;
• недостаток образования и оттока желчи, приводящее к холестазу и образованию желчных камней;
• снижение эффективности освобождения от токсинов, что негативно отражается на состоянии кожи и её производных, таких как волосы и ногти;
• уменьшение усвоения кальция, что ведет к повышенной хрупкости костей и риску остеопороза;
• активация опухолевых процессов в печеночной ткани.

Влияние курения на печень —это сложный негативный процесс. Стаж курильщика играет большую роль в перестройке организма, поскольку ядовитые вещества обладают кумулятивными свойствами. Из-за того, что они выводятся из организма полностью только спустя 10—15 часов после курения одной сигареты, они накапливаются в тканях организма (в легких, печени, почках и других органах). Печень, как своеобразный фильтр, задерживает избытки токсинов, которые она не может обезвредить, но они разрушают ее структуру и вызывают воспаление.

Симптомы поражения печени при курении

Состояние курильщика ухудшается с каждой выкуренной сигаретой. Происходит привыкание организма к постоянному поступлению доз никотина и других веществ, что приводит к полной перестройке работы всех органов. Человека, который курит уже длительное время, можно определить по характерным признакам:

• Кожа становится сероватой, возможно сухость или наоборот, чрезмерная жирность;
• У мужчин наблюдается уменьшение объема и блеска волос;
• Печень может испытывать болезненные ощущения из-за постоянного стресса;
• Сложности с пищеварением (печень не выделяет достаточное количество желчи для расщепления углеводов, жиров и алкоголя);
• Ухудшение состояния ногтей, увеличение хрупкости костей;
• Классические симптомы — затрудненное дыхание, одышка и кашель, особенно во время физической активности.

Курение вызывает не только психологическую, но и понятную физиологическую зависимость. В процессе нагревания никотина он превращается в никотиновую кислоту, которая в естественных условиях синтезируется в кишечнике человека. Это важное вещество, которое непосредственно в кишечнике стимулирует его перистальтику, а Влияет на многие другие процессы.

Под ее воздействием вырабатывается гемоглобин, разные гормоны, а также ферменты, необходимые для реакций энергетического обмена. Когда эта кислота поступает с сигаретным дымом, она прекращает вырабатываться в необходимом количестве. После отказа от сигарет эта функция восстанавливается, но некоторое время бывший курильщик чувствует резкое ухудшение состояния из-за дефицита никотиновой кислоты.

Цитохром Р450 (изоферменты CYP2C19 и CYP3A4)

Цитохром P450 (CYP450) представляет собой обширную группу ферментов, играющих ключевую роль в метаболизме различных органических соединений, включая лекарственные препараты. Ферменты этого семейства осуществляют окислительную биотрансформацию медикаментов и других эндогенных биоорганических веществ, выполняя при этом дезинтоксикационную функцию. С участием цитохромов происходит метаболизм множества классов медикаментов, таких как ингибиторы протонной помпы, антигистамины, ингибиторы протеаз вирусов, бензодиазепины и блокаторы кальциевых каналов.

Цитохром Р450 представляет комплекс белка с ковалентно связанным гемом (металлопротеином), обеспечивающим присоединение кислорода. Гем, в свою очередь, является комплексом протопорфирина IX и двувалентного атома железа. Число 450 обозначает, что восстановленный гем, связанный с СО, отличается максимумом поглощения света при длине волны 450 нм.

Цитохромы Р-450 не только участвуют в метаболизме лекарств, но Влияют на превращение гемоглобина в билирубин, синтез стероидов и многое другое. Все изоформы цитохрома Р-450 классифицированы в семьи CYP1, CYP2 и CYP3, где внутри семей выделяются подсемейства A, B, C, D, E. В пределах подсемейств изоформы обозначаются порядковым номером. Например, CYP2C19 указывает на 19-й цитохром подсемейства «C» семейства «2». В общей сложности было описано около 250 различных форм цитохрома Р-450, из которых примерно 50 имеют отношение к человеческому организму, и только шесть из них (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) участвуют в метаболизме лекарств.

На активность цитохромов Р-450 оказывает влияние множество факторов — курение, алкоголь, возраст, генетика, питание, болезни. Эти факторы отвечают за формирование индивидуальных особенностей работы ферментов Р-450 и определяют эффекты лекарственного взаимодействия у конкретного пациента.

Роль цитохромов Р450 в гастроэнтерологии

Значительно возросший в последнее время интерес гастроэнтерологов к изоформам цитохрома Р450 CYP2C19 и CYP3A4 обусловлен в их ролью в метаболизме производных бензимидазола, к которым относятся все лекарственные препараты из группы по АТХ A02BC «Ингибиторы протонового насоса» (омепразол, панторазол, лансопразол, рабепразол и эзомепразол). Клинически существенно, что ген CYP2C19 отличается полиморфностью и от состояния этого гена у пациента в значительной степени зависит величина терапевтического эффекта различных ИПП.

Среди ингибиторов протонной помпы наибольшее воздействие на CYP2C19 оказывается за лансопразолом, далее следуют омепразол и эзомепразол, эффект рабепразола менее выражен. Наименьшее влияние на CYP2C19 оказывает пантопразол. Наибольшее ингибирующее действие на CYP3A4 in vitro наблюдается у пантопразола, затем по убыванию идут омепразол, эзомепразол, рабепразол и лансопразол. Для лиц, принимающих несколько медикаментов, из ингибиторов протонной помпы предпочтительнее использовать пантопразол (Бордин Д.С.).

Метаболизм пяти ингибиторов протонного насоса. Более темные стрелки обозначают более значимые пути метаболизма. Рисунок взят из статьи Marelli S., Pace F.

При активном участии CYP3A4 происходит метаболизм домперидона, цизаприда и большого числа других лекарств.

Целый ряд гастроэнтерологических препаратов ингибируют цитохром CYP3A4, оказывая тем самым влияние на фармакокинетику принимаемых совместно лекарств.

Проблема взаимодействия мазей

В современной клинической практике широко распространено комбинированное применение лекарств, что связано с наличием у пациента нескольких заболеваний или недостаточной эффективностью монотерапии. При комбинированной терапии возможно взаимодействие лекарств. Более одного лекарства принимает примерно 56 % пациентов в возрасте до 65 лет и 73 % пациентов старше 65 лет. Прием двух лекарств приводит к их взаимодействию у 6 % пациентов. Назначение 5 (или 10) лекарств повышает частоту взаимодействий до 50 (или 100) %.

Существуют потенциально угрожающие сочетания медикаментов, что представляет собой значительную клиническую задачу. По имеющимся данным, от 17 до 23% комбинаций, назначаемых врачами, могут быть опасными. В США ежегодно 48 тысяч случаев смерти связаны с неожиданными взаимодействиями лекарств. Из-за потенциально рискованных взаимодействий с другими препаратами несколько медикаментов (включая прокинетик цизаприд) были исключены из обращения FDA, поскольку это может приводить к летальным исходам.

Основные механизмы взаимодействий лекарств связаны с изменением их фармакокинетики или фармакодинамики. Наиболее существенными, согласно современным представлениям, являются изменения фармакокинетики при метаболизме лекарств с участием цитохромов Р-450.

Примером опасного взаимодействия является недавно выявленное взаимодействие между ингибиторами протонной помпы и клопидогрелом, который широко применяется при лечении ишемической болезни сердца. Для снижения гастроинтестинальных осложнений у пациентов, получающих ацетилсалициловую кислоту и клопидогрел, назначают ИПП. Так как активация клопидогрела происходит с помощью CYP2C19, применение ИПП, метаболизируемых этим ферментом, может снижать его активность и антиагрегантные свойства. На конференции SCAI в мае 2009 года были представлены данные о том, что совмещение клопидогрела и ИПП значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт, инсульт и коронарная смерть (Бордин Д.С.).

Цитохром CYP2C19

Изоформа цитохрома Р450 CYP2C19 (S-мефенитоин гидроксилаза) катализирует реакции 5-гидроксилирования пиридинового кольца и 5'-деметилирования в бензимидазольном кольце. В человеческом организме CYP2C19 располагается в гепатоцитах.

1. Гомозиготы без мутаций, быстрые метаболайзеры ИПП.
2. Гетерозиготы с мутацией в одной аллели, промежуточный тип метаболизма.
3. Гомозиготы с мутациями в обеих аллелях, медленные метаболайзеры ИПП.

Медленные метаболизаторы от быстрых и промежуточных отличаются двукратно более высокими концентрацией ИПП в плазме крови и периодом полувыведения. Полиморфизм гена, кодирующего изоформу 2С19, определяет различную скорость метаболизма ИПП у пациентов. В связи с вышесказанным подбор ИПП рекомендуется проводить под контролем суточной рН-метрии (Хавкин А.И., Жихарева Н.С., Дроздовская Н.В.).

• Фермент CYP2C19 активно участвует в метаболизме ряда медикаментов, включая трициклические антидепрессанты (такие как амитриптилин, кломипрамин, имипрамин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам), ингибитор МАО (моклобемид), а также противосудорожные и антиепилептические препараты (например, диазепам, примидон, фенитоин, фенобарбитал, нордазепам). К ним добавляются ингибиторы протонной помпы (омепразол, панторазол, лансопразол, рабепразол и эзомепразол), противомалярийный препарат прогуанил, нестероидные противовоспалительные средства (диклофенак, индометацин), а Варфарин, гликлазид, клопидогрел, пропранолол, циклофосфамид, нелфинавир, прогестерон, тенипозид, тетрагидроканнабинол, каризопродол, вориконазол и другие.
• К числу сильных ингибиторов CYP2C19 относят моклобемид, флувоксамин и хлорамфеникол (левомицетин).
• К неспецифическим ингибиторам CYP2C19 относятся ингибиторы протонной помпы как омепразол и лансопразол, Н2-блокаторы — тиметидин, нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин), а также флуоксетин, фелбамат, кетоконазол, модафинил, окскарбазепин, пробенецид, тиклопидин и топирамат.
• Индукторы CYP2C19 включают рифампицин, артемизинин, карбамазепин, норэтистерон, преднизон и зверобой.

Воздействие различных генотипов CYP2C19 на успешность эрадикации Helicobacter pylori

Пациенты с генотипом «быстрых» метаболизаторов демонстрируют ускоренный метаболизм ингибиторов протонной помпы, из-за чего антисекреторное действие данных препаратов оказывается менее заметным, чем у людей, относящихся к фенотипам «промежуточных» и «медленных» метаболизаторов. Эффективность лечения Helicobacter pylori у «быстрых» метаболизаторов может быть ниже из-за менее выраженного антисекреторного эффекта. Таким образом, пациенты с генотипами «медленных» (88,9%) и «промежуточных» (82,7%) метаболизаторов показывают более высокие результаты по сравнению с «быстрыми» метабилизаторами (см. изображение).

Влияние различных генотипов CYP2C19 на эффективность эрадикации Helicobacter pylori. БМ – «быстрые» метаболизаторы, ПМ – «промежуточные» метаболизаторы, ММ – «медленные» метаболизаторы (Маев И.В. и др.)

В силу того, что молекулярно-генетические исследования малодоступны практикующему врачу, заподозрить «быстрых» метаболизаторов можно ориентируясь на сохранение болевого абдоминального синдрома на 3–4-е сутки от начала приёма ИПП, а также принимая во внимание медленную эндоскопическую динамику при эпителизации эрозий и рубцевании язвенных дефектов у пациента. В свою очередь, недостаточность антисекреторного эффекта от терапии с применением ИПП можно верифицировать методом суточной внутрижелудочной рН-метрии (Маев И.В. и др.).

Цитохром CYP3A4

Фермент CYP3A4 катализирует реакцию сульфоксидирования, приводящую к образованию сульфогруппы. CYP3A4 является одним из самых важных для фармацевтики цитохромов, так как им биотрансформируется, по крайней мере, частично, около 60 % окисляемых препаратов. Хотя активность CYP3А4 широко варьирует, он не подвержен генетическому полиморфизму. Расположение CYP3А4 на апикальных мембранах энтероцитов тонкой кишки и гепатоцитах облегчает исполнение им метаболизм лекарств, предшествующий попаданию вещества в системный кровоток, что известно, как «эффект первого прохождения».

• CYP3A4 играет ключевую роль в метаболизме следующих медикаментов: иммуносупрессоры (циклоспорин, сиролимус, такролимус), препараты для химиотерапии (анастрозол, циклофосфамид, доцетаксел, эрлотиниб, тирфостин, этопозид, ифосфамид, паклитаксел, тамоксифен, тенипозид, винбластин, виндезин, гефитиниб), противогрибковые препараты (клотримазол, кетоконазол, итраконазол), макролиды (кларитромицин, эритромицин), трициклические антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин, имипрамин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, сертралин), антипсихотики (арипипразол, галоперидол, зипразидон, рисперидон), опиаты (альфентанил, кодеин, метадон, фентанил), бензодиазепины (алпразолам, клоназепам, мидазолам, флунитразепам), статиновые препараты (аторвастатин, ловастатин, симвастатин), блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, верапамил, дилтиазем, нифедипин, фелодипин), половые гормоны (левоноргестрел, мифепристон, тестостерон, эстрадиол, этинилэстрадиол, финастерид) и другие препараты, такие как амиодарон, буспирон, венлафаксин и силденафил.
• CYP3A4 участвует, хотя и не является основным ферментом, в метаболизме ингибиторов протонной помпы (омепразол и эзомепразол), цизаприда и ряда других медикаментов.
• Сильные ингибиторы CYP3A4 включают ингибиторы ВИЧ-протеаз (индинавир, нелфинавир, ритонавир), антибиотики-макролиды (кларитромицин, телитромицин, эритромицин), компоненты грейпфрутового сока (бергамоттин), противогрибковые препараты (итраконазол, кетоконазол, флуконазол), а также апрепитант, кверцетин, нефазодон и множество других веществ.
• К ингибиторам CYP3A4 относятся Н2-блокатор тиметидин, обезболивающее бупренорфин, кофейное вещество кофестол и множество других.
• Индукторы CYP3A4: противосудорожные средства и препараты, стабилизирующие настроение (карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин), вещество зверобоя гиперфорин, а также кипротерон, модафинил, невирапин, рифампицин, фенобарбитал, этравирин, эфавиренз и другие.

Материалы для профессионалов здравоохранения, рассматривающие роль CYP2C19 и CYP3A4 и их генотипов при терапии органов ЖКТ

Видео

На ресурсе GastroScan.ru в разделе «Видео» имеются подразделы для пациентов «Популярная гастроэнтерология» и для врачей, где размещены видеозаписи докладов, лекций и вебинаров по различным аспектам гастроэнтерологии, предназначенные для профессионалов здравоохранения.

Чердаклинская Районная Больница

Говоря о вреде курения, чаще всего упоминается влияние никотина на легочную систему и дыхание в целом, также акцентируются токсичные свойства никотина и компонентов сигаретного дыма. Не обходится стороной и вопрос о том, как ухудшается внешний вид курильщиков, а также какие сосудистые заболевания могут их ожидать в будущем.

Но очень редко вспоминают о печени — органе, принимающем на себе основной удар всех вредных веществ, попадающих в организм. Насколько совместимо курение и печень, точнее ее долголетняя функциональность?

К сожалению, текущие условия жизни не способствуют поддержанию здоровья печени. Искусственные продукты, обогащенные химическими добавками, непропорциональный рацион, нерегулярное питание, а также привычка употреблять медикаменты по любому поводу, загрязненная окружающая среда — всё это наносит ущерб клеткам печени — гепатоцитам — с первых дней жизни.

Гепатоциты вынуждены перерабатывать огромное количество вредных и опасных веществ, работая практически на износ. И чем больше таких веществ, тем быстрее печень изнашивается, постепенно замещая свою паренхиматозную ткань фиброзными клетками, которые функционально не способны выполнять функции клеток печени.

А что же никотин? Как он влияет на печень? Начнем с того, что, попадая в организм, никотин должен пройти сложную систему переработки, усвоения, называемую метаболизмом.

Никотин перерабатывается в клетках печени, где он превращается в котинин — уникальный алкалоид, который в измеримых количествах присутствует исключительно у курильщиков. Для его метаболизма необходим фермент монооксигеназа цитохрома P450. И здесь есть интересный нюанс.

Этот же фермент необходим для метаболизма многих лекарств и гормонов. Но в организме человека вырабатывает определенная доза цитохромов семейства Р450. И, если они вынуждены расходоваться на метаболизм никотина, то на переработку лекарств их «сил» может уже не хватить. По этой причине врачи всегда предупреждают, что у курильщиков и любителей спиртного лекарства усваиваются хуже, повышается их токсичность, а эффективность — значительно снижена.

Курение и печень несовместимы еще по одной причине. Это чувствительность сосудов печени к синильной кислоте, которая имеется среди компонентов сигаретного дыма. Печень человека способна преобразовать небольшие дозы ядовитой синильной кислоты в относительно безвредные вещества. Но при этом сосуды печени под влиянием кислоты склерозируются, ухудшается кровообращение печени, а В системе портального кровообращения.

Это приводит к нарушению основных функций печени, к развитию застойных явлений в системе воротной вены, а впоследствии к развитию заболеваний гепатобилиарной системы, желудочно-кишечного тракта. Это гастродуоденит, холецистит и холангиты, панкреатит, цирроз печени, желчнокаменная болезнь, дискинезии желчевыводящих путей и кишечника.

И, наконец, нельзя не упомянуть о том, что никотин играет особую роль в повышении риска развития сахарного диабета — тяжелейшего заболевания, требующего не только пожизненного лечения, но и ведущего к серьезным патологиям, вплоть до слепоты и ампутации нижних конечностей.

Печень является основным источником глюкозы, которая обеспечивает энергетические потребности организма. В ней происходит преобразование питательных веществ из пищи в глюкозу. Этот процесс называют глюконеогенезом. В условиях энергетического истощения глюкоза из печени поступает в кровь, поддерживая необходимые функции организма.

В клетках печени накапливается гликоген — сложный полисахарид, который и является депо глюкозы (он преобразуется в нее в процессе расщепления).

Запасы гликогена, а значит и глюкозы, позволяют поддерживать стабильный уровень углеводного обмена. Тем не менее, если гепатоциты повреждены, что зачастую наблюдается у курильщиков, их способность накапливать глюкозу снижается, а запасы гликогена становятся катастрофически низкими.

Кроме того, курение вызывает повышенный выброс глюкозы в кровь, что опять-таки неблагоприятно сказывается на углеводном обмене. Хаотичность и нестабильность уровня глюкозы в крови приводит к неадекватному ответу со стороны поджелудочной железы, которая не может выработать адекватное количество инсулина. Под действием никотина гибнут так называемые островки Лангерганса — в них вырабатывается инсулин. Все вместе это приводит к тому, что у курящих сахарный диабет встречается чаще, чем у тех, кто не курит.

Врачи твердят: не совместимы курение и печень! Здоровая, высокофункциональная печень — нереальное явление у курящих людей. И это еще один повод задать себе вопрос: неужели удовольствие от курения стоит всех этих проблем?

Влияние табакокурения на метаболизм и эффективность противоопухолевой лекарственной терапии

Борьба с зависимостью от табака является важным аспектом в лечении онкологических заболеваний. В данной статье рассматриваются данные о взаимодействии никотина с компонентами противораковой терапии и его влиянии на прогнозы для онкологических пациентов.

2021-12-14 12:465094 прочтенияImpact of tobacco smoking on metabolic changes and efficacy of anticancer drugs

E. A. Degtiareva, postgraduate student / NMRC of Oncology named after N.N. Petrov of MoH of Russia, Saint-Petersburg, Russia

Табачная эпидемия признана одной из наиболее серьезных угроз для здоровья населения. По данным ВОЗ, более 1,1 миллиардов людей имеют такую вредную привычку, как курение, от которого ежегодно во всем мире умирает более 8 миллионов людей [1].

Помимо роли табака в возникновении сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний дыхательной и других систем, доказана канцерогенность табачного дыма [2]. Причем показатель относительного риска отличается для каждого вида опухоли и зависит от продолжительности и интенсивности курения.

Например, риски возникновения рака легких у курильщиков, выкуривающих до 20 сигарет в день, составляют 2,5, у тех, кто курит от 20 до 39 сигарет – 10,4, а у людей, выкуривающих 40 и более сигарет в день, этот риск достигает 32,8 [3]. Условия лечения пациентов с онкологическими заболеваниями, которые имеют опыт курения, также показывают неблагоприятные результаты. Согласно исследованию G.M. Videtic и его коллег, 5-летняя выживаемость среди продолжавших курить больных с мелкоклеточным раком легкого составляет лишь 4%, в то время как у тех, кто бросил курить, этот показатель повышается до 8,9% [4]. Более того, продолжение курения после установления диагноза может негативно сказываться на результатах лечения и переносимости противораковой терапии, так как оно взаимодействует со многими медикаментами.

Потенциальное влияние табака на фармакокинетические процессы, многогранно. Продукты неполного сгорания табака индуцируют активность ферментов метаболизма лекарственных средств.

К примеру, в конце прошлого века R. Kushinsky и C. J. Louis заметили, что одно из веществ, содержащихся в табачном дыме — бензо(a)пирен — приводит к значительному увеличению массы печени и концентрации цитохрома Р450 (CYP) у крыс [7]. В настоящее время установлено, что иные канцерогенные компоненты сигаретного дыма, такие как полициклические ароматические углеводороды, вызывают активацию нескольких изоформ ферментов семейства цитохрома Р450 (CYP1A1, 1A2, 1B1, 2D6 и 3A4), а также фермента уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT), который участвует в производстве водорастворимых метаболитов [5].

Еще один потенциальный механизм связан с увеличением концентрации циркулирующего белка, связывающего лекарства [5]. Подобные модификации процессов биотрансформации в конечном счете приводят к ускоренному метаболизму и уменьшению экспозиции противоопухолевых препаратов. Учитывая узкий терапевтический индекс цитостатиков, у курильщиков даже небольшие изменения в их концентрации в плазме могут повлиять на эффективность лечения. Ниже рассмотрены основные изученные взаимодействия табачного дыма с препаратами, наиболее часто используемыми в системной противоопухолевой терапии.

Таксаны. Химиотерапия на основе цитостатиков таксанового ряда является стандартной терапией для многих злокачественных новообразований.

Эффективность лечения в значительной мере определяет степень связывания препаратов с белками крови, включая альфа-1-кислый гликопротеин, содержание которого значительно увеличивается у курильщиков [7]. Ретроспективные исследования показывают, что уровень альфа-1-кислого гликопротеина в плазме коррелирует с исходом лечения доцетакселом [7].

За счет уменьшения свободной фракции препарата, непосредственно оказывающей терапевтический эффект, у таких больных ниже частота объективного ответа, но вместе с тем в 1,5-2 раза меньше частота нейтропений 3-4 степени тяжести по сравнению с некурящими больными [8]. Интересно отметить, что у заядлых курильщиков до старта лечения паклитакселом наблюдается повышенное количество лейкоцитов и нейтрофилов [8]. Стоит также отметить, концентрация альфа-1-кислого гликопротеина может коррелировать с тяжестью онкологического заболевания, что также отражается на прогнозе лечения. Поэтому точный механизм влияния курения на эффективность лечения таксанами еще предстоит изучить.

Иринотекан. Исследования in vitro показали, что у курильщиков понижена плазменная концентрация иринотекана [9]. Вероятно, это связано с тем, что такие компоненты табачного дыма, как ариламин, непосредственно препятствуют взаимодействию эритроцитов с цитостатиком. Поскольку эритроциты играют ключевую роль в переносе лекарственных средств, то более низкие концентрации иринотекана и любых других препаратов у курильщиков по сравнению с некурящими пациентами могут приводить к негативным клиническим последствиям.

В другом исследовании было показано, что у курильщиков клиренс иринотекана ускорен на 18%, а системная экспозиция его активного метаболита SN-38 снижена на 40% [10]. Кроме того, частота глубокой нейтропении была значительно ниже: 6% против 38% соответственно (р<0,001), что также указывает на потенциальный риск низкой эффективности лечения. И хотя точный основной механизм еще предстоит выяснить, влияние курения на действие иринотекана может быть приписано индукции и модуляции некоторых изоферментов семейства Р450 и UGT1A1, которые участвуют в его метаболизме.

Гемцитабин. Этот противоопухолевый препарат из группы аналогов пиримидина метаболизируется в клетке под действием цитидиндеаминазы до неактивного метаболита – 2'-дезокси-2',2'-дифторуридина. Сверхэкспрессия цитидиндеаминазы, вызванная курением, может привести к ускоренному метаболизму и снижению эффективности гемцитабина у нынешних и бывших курильщиков. Как следствие, это также приводит к более низкой гематологической токсичности. Например, по данным исследования M. Kanai и соавт., частота гемцитабин-индуцированной нейтропении 3-4 степени тяжести среди курящих и некурящих больных различными солидными опухолями составила 23,6% и 55,7% соответственно (р < 0,001), причем этот результат был более выраженным по мере увеличения индекса пачек/лет [11].

Платиносодержащие препараты вызывают повреждение ДНК, что запускает апоптоз — основной механизм их цитотоксического действия.

В свою очередь, никотин и никотинопроизводные нитрозамины, содержащиеся в сигаретном дыме, могут подавлять терапевтический эффект препаратов платины за счет прямого блокирования апоптоза и стимуляции клеточной пролиферации [12]. Это наглядно продемонстрировали китайские коллеги [12]. При совместной обработке клеток Tca8113 цисплатином и никотином наблюдалась незначительная ядерная фрагментация и малое количество апоптотических тел. Также было замечено, что истощение сурвивина, одного из белков семейства ингибиторов апоптоза, снижало ингибирующий эффект никотина на апоптоз, вызванный действием цисплатина. Таким образом, авторы сделали вывод, что воздействие табачного дыма негативно влияет на апоптотический потенциал химиотерапевтических препаратов, а сурвивин играет ключевую роль в антиапоптотическом эффекте никотина.

Имматиниб — это противоопухолевый медикамент, который выступает ингибитором рецепторов тирозинкиназы для фактора роста тромбоцитов и фактора стволовых клеток. В одном исследовании установлено, что у пациентов-курильщиков, получающих иматиниб в лечении гастроинтестинальных стромальных опухолей, уровень общей выживаемости ниже, а частота анемии и усталости выше, чем у контрольной группы [13]. Это может быть связано с активацией изоферментов цитохрома Р450 (в основном CYP3A4, в меньшей степени – CYP1A2, 2D6, 2C9 и 2C19) или с повышенным связыванием иматиниба с альфа-1-кислым гликопротеином у курящих [14].

Эрлонитиб. Известно, что данный селективный ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста метаболизируется в основном при участии CYP3A4 и в меньшей степени CYP1A2 и CYP1A1. В связи с этим было выдвинуто предположение, что курение может влиять на фармокинетику эрлотиниба посредством индукции изоформ цитохрома Р450.

И действительно, несколько исследований показали, что у курильщиков значительно снижена плазменная концентрация и ускорен метаболический клиренс эрлотиниба. Так, в исследовании, проведенном группой американских ученых, после однократного приема эрлотиниба в дозе 150 мг или 300 мг отмечена меньшая экспозиция препарата у больных, продолжающих курить во время лечения [15].

После приема 150 мг эрлотиниба средняя геометрическая AUC0-infinity у курильщиков была в 2,8 раза ниже по сравнению с некурящими и аналогична таковой у некурящих при применении 300 мг. Максимальная концентрация эрлотиниба (Сmах) у курильщиков составила две трети от такой же у некурящих, а побочная концентрация препарата через 24 часа (C24h) оказалась в 8,3 раза ниже. В другом исследовании было показано, что курильщики, увеличив дозу эрлотиниба с 150 мг до 300 мг (максимально переносимой дозы), наблюдали подобную концентрацию, и возникновение кожных высыпаний и диареи было таким же, как у некурящих или тех, кто бросил курить и принимал эрлотиниб по 150 мг в сутки [16]. На основании этих результатов предполагается, что курильщикам (включая тех, кто только что бросил) следует увеличивать суточную дозу эрлотиниба до 300 мг.

Концепция снижения вреда

Отказ от курения, безусловно, является оптимальным решением для пациента, проходящего противоопухолевую терапию. Однако в силу человеческой природы и недостаточного доступа к эффективным услугам по прекращению потребления табака большинство пациентов с онкологическими заболеваниями продолжает курить. Недавний опрос показал, что среди 26365 больных, наблюдавшихся в онкологических центрах, назначенных NCI (Национальным институтом рака США), в течение первых 18 месяцев реализации программы по отказу от курения, лишь 17,22% пациентов, употребляющих табак, согласились пойти к специалисту по лечению табачной зависимости [17]. Среди тех, кто отказался обращаться за медицинской помощью, 65,84% не были готовы бросать курить, хотя 27,01% пытались сделать это самостоятельно.

Поскольку процент успешных отказов от курения по-прежнему остается невысоким, предприняты попытки по снижению негативных последствий, связанных с курением, что укладывается в концепцию снижения вреда – комплекса методов и программ, направленных на максимальное уменьшение вреда здоровью для людей, не имеющих возможности, либо не желающих прекратить опасные действия или поведение. В частности, таким больным возможно рассмотреть переход на альтернативные способы доставки никотина (электронные сигареты или системы нагревания табака (СНТ)).

Особенность данных продуктов заключается в химическом составе аэрозоля, который образуется при их применении: при относительно аналогичной концентрации никотина количество веществ с канцерогенным потенциалом значительно снижено [18-19]. Ярким примером служит исследование японских коллег [20]. Ученые доказали, что при употреблении СНТ даже через 5 дней концентрация 1-аминонафталина в моче ниже на 95%, бензола – 84%, 2-аминонафталина – 82%, 4-аминобифенила – 81%, акрилонитрила – на 78%, 1,3-бутадиона – 76%, бенз(а)пирена – на 70%, нитрозамина (NNN) – 69%, пирена – 53%, оксида углерода в крови – на 52%, 4-(метилnнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанона (NNK) – 50%, o-толуидина – 49%, акролеина – на 47% по сравнению с традиционными сигаретами. Другие исследования также убедительно подтверждают снижение уровней маркеров экспозиции к канцерогенным компонентам сигаретного дыма, что позволяет сократить факторы риска у больных, полностью перешедших на подобные продукты [21-22].

Во всем мире табакокурение остается актуальной медико-социальной проблемой, особенно для онкобольных в связи повышенным риском развития рецидива, первично-множественных опухолей и снижением общей выживаемости в целом. Доклинические данные свидетельствуют о том, что никотин сам по себе обладает пролиферативным и антиапоптотическим действием в клеточных культурах.

Из-за этого борьба с курением среди пациентов с онкологическими заболеваниями все более рассматривается как важный аспект терапии. Нужно тщательно анализировать статус курения и его историю, включая способы употребления табака, в то время как отказ от курения должен учитываться при составлении планов лечения. Примеры и механизмы, обсужденные в данной статье, могут помочь врачам более точно контролировать и индивидуализировать дозировки препаратов. Учитывая, что курение приводит к ускоренному выведению противоопухолевых препаратов, можно постулировать, что у курильщиков (включая тех, кто недавно отказался от вредной привычки) увеличение суточной дозы медикаментов позволит достичь желаемого терапевтического эффекта. Тем не менее, эти гипотезы требуют подтверждения в рамках проспективных исследований, сравнивающих результаты лечения онкобольных в зависимости от статуса курения и назначаемых доз препаратов.

Больному же на каждой консультации или госпитализации необходимо разъяснять потенциальные риски и прогнозы лечения при продолжении потребления табака. При составлении плана терапии также рекомендовано проводить тест на определение степени никотиновой зависимости, так называемый тест Фагерстрема, и тест для оценки готовности бросить курить. В зависимости от их результатов выстраивается тактика лечащего врача по практическим способам прекращения табакокурения на основе краткого индивидуального консультирования по общепринятой схеме 5 «С», «стратегического» консультирования для готовых бросить курить либо мотивационного консультирования по схеме 5 «П» для не совсем готовых бросить курить)